不對稱合成及其在藥物合成中的應(yīng)用

手性是自然界的普遍特征。構(gòu)成自然界物質(zhì)中的一些手性活性分子雖然從原子組成來看是一模一樣，但其空間結(jié)構(gòu)完全不同，它們構(gòu)成了實(shí)物和鏡像的關(guān)系，和人照鏡子一樣，也可以比作左右手的關(guān)系，所以叫手性分子。在生命的產(chǎn)生和演變過程中，自然界往往對一種手性有所偏愛，如自然界存在的糖為D-構(gòu)型，氨基酸為L-構(gòu)型，蛋白質(zhì)和DNA的螺旋構(gòu)象又都是右旋的。所以，當(dāng)手性藥物、農(nóng)藥等化合物作用于這個不對稱的生物界時，兩個異構(gòu)體表現(xiàn)出來的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。

一．不對稱合成的定義

不對稱合成（Asymmetricsynthesis），也稱手性合成、立體選擇性合成、對映選擇性合成，是研究向反應(yīng)物引入一個或多個具手性元素的化學(xué)反應(yīng)的有機(jī)合成分支。按照Morrison和Mosher的定義，不對稱合成是“一個有機(jī)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元”。這里，反應(yīng)劑可以是化學(xué)試劑、催化劑、溶劑或物理因素。

在有機(jī)化合物中，化合物分子主要是以彼此相互連接的碳碳鍵構(gòu)成骨架。碳原子在成鍵時，采取了sp3的雜化方式，使得碳原子的四個價鍵彼此成109度28分，為一正四面體形。正是因?yàn)檫@樣的成鍵特性，導(dǎo)致了他們當(dāng)中的有些碳原子，雖然其結(jié)合的四個基團(tuán)的種類相同，但卻始終無法重合，兩者互為鏡像，就像我們的左手和右手一樣。這樣的性質(zhì)就稱之為手性。我們稱兩種互為鏡像的分子為對映異構(gòu)體。為了得到同一物質(zhì)中的其中一種手性分子，我們就需要采取特定的合成方法，這種方法就是不對稱合成。

二．不對稱合成的實(shí)施

不對稱合成常通過三種方法達(dá)到合成的目的：利用純手性物為起始反應(yīng)物之一；反應(yīng)物若非手性物，先在反應(yīng)物中引一個手性中心，再進(jìn)行合成反應(yīng)；利用手性試劑、手性溶劑、手性催化劑等促進(jìn)不對稱合成。例如,丙酮酸用硼氫化鈉還原成2-羥基丙酸，得到外消旋體。若先在丙酮酸中引入手性胺，變成酰胺后再用硼氫化鈉還原，羰基處于手性環(huán)境，硼氫化鈉從羰基平面兩邊進(jìn)攻的機(jī)會不相等，就得到不等量的對映體混合物，分離后再水解掉引入的手性胺，就能得到需要的對映異構(gòu)體含量多的產(chǎn)物。

三．手性藥物的應(yīng)用及市場前景

作為生命活動重要基礎(chǔ)的生物大分子,如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等幾乎全是手性的。當(dāng)今世界常用的化學(xué)藥物中手性藥物占據(jù)了超過60%的比例,它們的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間嚴(yán)格手性匹配與分子識別實(shí)現(xiàn)的。近年來,世界手性藥物的銷售總額也在不斷增加,據(jù)資料統(tǒng)計,1995年為425億美元,1997年為900億美元,2000年已超過1200億美元[1],2010年可望超過2500億美元。由于市場巨大,已經(jīng)引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的極大重視,并在國際上興起手性技術(shù)的熱潮。

隨著人們對手性藥物認(rèn)識的不斷深入和不對稱合成技術(shù)、拆分技術(shù)的迅猛發(fā)展,手性藥物的市場逐年擴(kuò)大,世界醫(yī)藥領(lǐng)域正興起一股開發(fā)手性藥物的熱潮。各國政府和各大醫(yī)藥公司、科研機(jī)構(gòu)紛紛投入巨資,在手性藥物制劑、手性原材料和手性中間體等領(lǐng)域進(jìn)行研究開發(fā),搶占世界手性藥物市場,并在抗病毒藥物、心血管藥物、基因工程藥物、抗腫瘤藥物等方面的研究取得了豐碩成果。

總結(jié)：

目前不對稱催化合成研究依然處在方興未艾的發(fā)展階段，許多與手性相關(guān)的科學(xué)問題還有待解決。相信不對稱催化合成將繼續(xù)成為21世紀(jì)有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)，并將進(jìn)一步拓展到超分子化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的研究中，實(shí)現(xiàn)生物催化的人工模擬，并將在高技術(shù)領(lǐng)域發(fā)揮重要。